🎗癌症披着伪装，我们刚刚揭穿了它

来自麻省理工学院和斯坦福大学的科研团队开发了一种新技术，旨在激发免疫系统肿瘤细胞。该策略旨在帮助癌症免疫疗法在更多患者身上取得成功，远超当前水平。

这项工作的核心在于找到一种方法来解除肿瘤可能触发的一种内置“制动机制”，该机制旨在阻止免疫细胞发起攻击。这种制动机制与名为糖缀合物的糖类物质紧密相关，这些糖类物质存在于癌细胞表面。

科学家们发现，用被称为凝集素的蛋白质对这些糖类进行阻断，可以极大地增强针对癌细胞的免疫活性。为了以靶向方式实现这一目标，他们构建了名为 AbLecs 的多功能分子，这种分子将一种凝集素与一种能够定位肿瘤的抗体结合在了一起。

“我们开发了一种新型蛋白质疗法，能够阻断基于糖类的免疫检查点，并增强抗癌免疫反应，”杰西卡·斯塔克说。她是安德伍德-普莱斯考特职业发展教授，任职于生物工程与化学工程系。“由于糖类已被证实会抑制多种肿瘤类型中针对癌症的免疫反应，我们推测我们的分子可能为许多癌症患者提供新的、可能更为有效的治疗方案。”

斯塔克也是麻省理工学院科赫综合癌症研究所的成员，他作为论文的第一作者领导了这项研究。卡罗琳·贝托齐是斯坦福大学的化学教授兼萨拉凡化学研究所主任，担任论文的高级作者。研究结果发表在《自然·生物技术》杂志上。

癌症如何利用免疫刹车机制

癌症治疗中最重要的目标之一，就是教会免疫系统识别肿瘤细胞并予以清除。一类重要的免疫治疗药物——检查点抑制剂，其作用机制在于阻断两种蛋白质 PD-1 和 PD-L1 之间的相互作用。通过阻断这种联系，这些药物能够移除肿瘤用以阻止免疫细胞（如T细胞）杀伤癌细胞的“制动器”。

针对 PD-1/PD-L1 途径的检查点抑制剂已被批准用于多种癌症的治疗。对于部分患者而言，这些药物能够带来持久的缓解效果。然而，对于许多其他患者而言，它们几乎或完全未能带来任何益处。

由于这种差异的存在，研究人员正在探寻肿瘤抑制免疫系统的其他途径。一个颇具前景的研究方向涉及肿瘤糖类与免疫细胞受体之间的相互作用。

Siglecs、唾液酸以及一种基于糖的检查点

糖类物质几乎存在于所有活细胞中，但癌细胞通常携带的糖类版本在健康细胞中并不存在。其中许多这种特定于肿瘤的糖类物质包含一种名为唾液酸的糖基单元。当唾液酸与免疫细胞上的凝集素受体结合时，它们可以激活一种抑制免疫反应的通路。识别唾液酸的凝集素被称为 Siglecs。

当免疫细胞上的 Siglec 分子与癌细胞表面的唾液酸结合时，会抑制免疫反应的进行。这阻止了免疫细胞被激活以攻击并摧毁癌细胞，就像 PD-1 与 PD-L1 结合时所发生的情况一样，”斯塔克说道。

迄今为止，尚无任何获得批准的药物能够直接针对 Siglec 与唾液酸之间的相互作用进行靶向治疗，尽管已探索过多种方法。其中一种思路是开发能够与唾液酸结合的凝集素，从而阻断其与免疫细胞的接触。但这一方法面临挑战，因为凝集素通常的亲和力不足以使其在肿瘤细胞表面大量聚集。

AbLecs 结合抗体和凝集素

为了解决这一问题，斯塔克及其团队利用抗体作为载体，以便将更多凝集素输送到肿瘤部位。抗体部分专门靶向癌细胞，一旦到达目标位置，附着于其上的凝集素便可与唾液酸结合。此举能有效阻断唾液酸与免疫细胞上的 Siglec 受体相互作用，从而解除免疫系统的“制动机制”，使包括巨噬细胞和自然杀伤细胞（NK）在内的免疫细胞能够对肿瘤发起攻击。

这种凝集素结合域通常具有相对较低的亲和力，因此无法单独将其用作一种治疗手段。然而，当该凝集素域与一种高亲和力的抗体相连时，便能够到达癌细胞表面，从而在那里进行结合并阻断唾液酸的作用，”斯塔克说道。

即插即用设计在细胞和小鼠中测试

在这项研究中，研究人员利用曲妥珠单抗构建了AbLec抗体，这是一种能结合HER2的抗体，并获批用于治疗乳腺癌、胃癌和结直肠癌。为了制造AbLec，他们用凝集素替代了抗体的一只臂，选择了Siglec-7或Siglec-9。

在培养细胞的实验室实验中，这种AbLec改变了免疫细胞的行为，促使它们攻击并杀死癌细胞。

团队还在基因工程中测试了表达人类Siglec受体和人类抗体受体的小鼠中的AbLeecs。在小鼠接受形成肺转移的癌细胞后，AbLec治疗使肺部转移次数低于单用曲妥珠单抗治疗。

研究人员还证明了这种方法具有灵活性。他们可以替换不同的肿瘤靶向抗体，如靶向CD20的利妥昔单抗，或靶向EGFR的西妥昔单抗。他们还可以将凝集素部分交换给其他免疫抑制糖链，或使用靶向检查点蛋白如PD-1的抗体。

“AbLecs真的是即插即用的。它们是模块化的，“斯塔克说。“你可以想象更换不同的诱饵受体结构域，靶向凝集素家族的不同成员，也可以替换抗体臂。这很重要，因为不同癌症类型表达不同的抗原，可以通过改变抗体靶点来应对。”

下一步与资金

斯塔克、贝尔托齐及其同事创立了一家名为Valora Therapeutics的公司，致力于开发先导AbLee候选人。他们计划在未来两到三年内启动临床试验。

该研究部分资金来自Burroughs Wellcome Fund职业奖，该奖项来自癌症免疫治疗学会Scientific Interface的Steven A.罗森伯格学者奖、V基金会V学者资助、国家癌症研究所、国家普通医学科学研究院、默克发现生物制品SEEDS资助、美国癌症学会博士后奖学金，以及Sarafan ChEM-H博士后在Interface的种子资助。

资料由麻省理工学院提供。原文作者：安妮·特拉夫顿。注意：内容可能会根据风格和长度进行编辑。